导 读

胰腺癌细胞是如何发展的，为什么会愈来愈有侵袭性，活力不断增强，同时还对化疗产生了抵抗，甚至“干性”倾向日益明显？近日研究人员发现了一种称为SUV420H2的组蛋白甲基转移酶，这种组蛋白甲基转移酶似乎可以促进侵袭性胰腺癌细胞的发展。

12月11日，研究人员《JournalofCellBiology》上发表了该项研究成果，文章标题为“SUV420H2IsanEpigeneticRegulatorofEpithelial/MesenchymalStatesinPancreaticCancer ”（“SUV420H2是影响胰腺癌上皮/间充质状态的表观遗传调节因子”）。文章指出，靶向SUV420H2或许可以顺利破坏胰腺癌细胞，这也许是目前对“癌中之王”仅有的能有部分疗效的疗法。

绝大多数癌症起源于上皮组织，正常的上皮细胞通常紧密堆积，连接成片。然而，随着癌症的发展，许多肿瘤细胞失去了上皮特征，并转变为间充质状态，在这种状态下，它们极易从与邻近细胞脱离，活动性增强，更易侵入其他组织，从而形成继发性肿瘤。间充质肿瘤细胞对化疗药物的抵抗力也高于上皮细胞，而且许多间充质肿瘤细胞似乎具有干细胞样特性，因而可以驱动肿瘤生长。

鉴于肿瘤细胞的这些特性，研究人员开发出可以逆转肿瘤中的上皮-间质转变的新治疗方法。也许，这种方法对胰腺癌的治疗具有更深远的作用。因为胰腺癌被称为“癌中之王”，现有的化疗甚至免疫疗法都收效甚微。

Genentech癌症免疫学的副主席、资深作者IraMellman博士解释说：“用上皮诱导剂作用于胰腺癌不仅可以减少侵袭和转移，限制其干细胞样行为，还可能增加其对现有癌症药物的反应。”

Mellman及其同事（包括该文章的第一作者ManuelViotti在内）筛选了300种不同的表观遗传调节因子，发现SUV420H2水平降低会导致实验室中生长的间充质胰腺细胞重新获得上皮细胞的特征。

《JournalofCellBiology》上的文章写道：“我们发现组蛋白甲基转移酶SUV420H2（KMT5C）有利于维持并促进胰腺癌细胞系的间充质特性。SUV420H2可通过抑制性标志--H4K20me3，沉默维持上皮状态的几个关键驱动因素，降低其含量可以引发分子和功能水平上间充质到上皮的转变，还可以使细胞表现出“干性”减少和药物敏感性增加。

Viotti指出，这些上皮特征的获得足以减少细胞侵袭和运动，并可增加肿瘤细胞对吉西他滨和5-氟尿嘧啶的敏感性，而且细胞似乎也失去了像干细胞一样驱动肿瘤生长的能力。相反，当研究人员提高SUV420H2水平时，上皮样胰腺癌细胞转化为间充质样状态。

文章继续指出，人胰腺癌活检的分析结果与这些发现相符合，高水平的SUV420H2与渐进性浸润癌的上皮特征的丧失相关。Genentech科学家们研究了人类胰腺癌样本，发现在健康的胰腺区域中SUV420H2水平低，在肿瘤发生的早期阶段略有升高，而在晚期侵入部分的肿瘤已经失去了上皮特征。

Genentech小组认为，他们的数据可以表明，SUV420H2是控制上皮/间充质状态上游表观遗传调节因子，而且SUV420H2属于且组蛋白修饰酶，相对容易靶向特定的抑制药物分子。尽管如此，Mellman及其同事警告说，将间充质肿瘤细胞转化为上皮细胞是否真有益于癌症患者，目前尚未有定论。