2017年科学家们在结构生物学领域取得了许多重磅级的研究成果，本文中小编对2017年结构生物学领域的重磅级亮点研究进行盘点，分享给大家！与各位一起学习！

1.Nature：首次获得机械激活的离子通道Piezo1的三维结构

doi:10.1038/nature25453

Piezo1的结构，图片来自Ward Lab。

在一项新的研究中，来自美国斯克里普斯研究所（TSRI）的研究人员解决了Piezo1的结构之谜。Piezo1是将触摸或血液流动等物理刺激转化为化学信号的一个蛋白家族的成员。这一发现为靶向治疗Piezo1发生突变的疾病（如遗传性口腔细胞增多症和先天性淋巴水肿）指明道路。相关研究结果于2017年12月20日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Structure of the mechanically activated ion channel Piezo1”。论文通信作者为TSRI教授Ardem Patapoutian博士和Andrew Ward博士。

通过采用高分辨率的低温电镜技术（cryoEM），这项新的研究表明Piezo1是由三个弯曲的“叶片（blade）”组成，这些叶片环绕着一个中心孔。这些研究人员认为这些叶片对机械力作出反应而发生移动，这会打开和关闭这个中心孔，从而让离子通过这个中心孔来发送信号，从而传达触摸。一种横梁状结构充当每个叶片的骨架。一个“锚定结构域”包围着这个中心孔，即这些叶片在中间相遇的地方。

2.Nature：揭示出人上皮细胞钙离子通道TRPV6的三维结构

doi:10.1038/nature25182

在一项新的研究中，来自美国哥伦比亚大学医学中心的研究人员首次获得一种能够让上皮细胞吸收钙离子的膜孔的详细结构图片。这一发现可能加快开发校正与乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌和结肠癌存在关联的钙离子摄取异常的药物。相关研究结果于2017年12月20日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Opening of the human epithelial calcium channel TRPV6”。

这些研究人员采用先进的低温电镜技术来对TRPV6进行成像。通过比较通道蛋白TRPV6在打开和关闭状态下的结构，他们能够确定这种通道蛋白的核心部分---四个紧密排列的螺旋蛋白片段---发生微小的扭曲，从而允许TRPV6打开。

3.Science：解析出感知寒冷温度和薄荷醇的TRPM8蛋白结构

doi:10.1126/science.aan4325

尽管最为人所知的是，TRPM8是感知适度寒冷温度（低于约25°C）和薄荷醇等冷感分子（cold-sensation molecule）的外周神经传感器，但是它也在许多其他正常组织中甚至在身体深处发现到，不过，它在这些组织中的功能基本上还是未知的。详细理解TRPM8与它的天然结合搭档在结构上的相互作用应该导致人们开发出更好的分子探针，从而揭示出它的各种功能。

为此，在一项新的研究中，来自美国斯克里普斯研究所和杜克大学的研究人员采用低温电镜技术（cryo-EM），即一种越来越受到人们青睐的结构确定方法。他们首先从十多种不同的动物物种（包括人类、小鼠和鸟类）中筛选TRPM8蛋白，以便找到一种可能最适合用于低温电镜研究的蛋白。他们确定了来自一种被称作白领姬鹟（collared flycatcher）的鸟类物种的蛋白TRPM8。相关研究结果于2017年12月7日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Structure of the cold- and menthol-sensing ion channel TRPM8”。论文通信作者为斯克里普斯研究所的副教授Gabriel C. Lander博士和杜克大学医学院的Seok-Yong Lee博士。论文第一作者为Lander实验室研究生Mengyu Wu和Lee实验室研究生Ying Yin。

4.Science：从结构上揭示Dicer屠杀病毒新机制

doi:10.1126/science.aaq0921

图片来自Janet Iwasa。

当病毒感染人体细胞时，这些细胞就面临一个难题：它们如何能够在不伤害自己的情况下摧毁病毒？在一项新的研究中，来自美国犹他大学的研究人员通过可视化观察到将病毒的遗传物质切割成碎片的一种微小的细胞机器而找到了答案。他们的研究展示了这种细胞机器如何检测这些入侵的病毒，并对它们进行加工以便让它们遭受破坏，从而保护细胞和阻止感染传播。相关研究结果于2017年12月21日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Dicer uses distinct modules for recognizing dsRNA termini”。论文通信作者为犹他大学生物化学系教授Brenda Bass博士和生物化学系助理教授Peter Shen博士。

他们利用低温电镜技术（cryo-EM）极速冻存和分析Dicer。尽管采用了先进的方法，但是获得这种蛋白与病毒dsRNA相互作用时的图片并不容易。根据cryo-EM的标准，Dicer太小了。此外，它发生弯曲和移动，这使得人们很难确定它的结构。

这些研究人员克服了这些困难：利用生物化学方法捕捉处于特定位置的Dicer-病毒dsRNA结合物，随后获得这种结合物的几十万张图片。他们发现这种神秘的解旋酶结构域确定了一种之前未知的病毒摧毁机制：该结构域识别这种病毒，在杀死它之前，缠绕着它。重要的是，一旦这种解旋酶结构域抓住病毒dsRNA，它就不会放手，从而提高根除感染的机会。

5.Cell：揭示出与阿尔茨海默病和癌症相关的酶ADAM10的三维结构

doi:10.1016/j.cell.2017.11.014

在一项新的研究中，来自美国哈佛医学院等研究机构的研究人员揭示出ADAM10的原子结构。他们的发现描述了一种阻止类似剪刀的ADAM10随意地切割蛋白的自动防故障机制。相关研究结果发表在2017年12月14日的Cell期刊上，论文标题为“Structural Basis for Regulated Proteolysis by the α-Secretase ADAM10”。论文通信作者为哈佛医学院的Stephen Blacklow教授。论文第一作者为哈佛医学院的博士后研究员Tom Seegar。

观察ADAM10的详细形状加深了科学家们对这种分子如何正常地发挥作用的理解，并且为探究它如何发生偏差提供基础。这一发现也为开发特异性地作用于ADAM10的药物来治疗它触发的疾病奠定基础。

6.Science：首次从结构上揭示帕金森病的关键组分的毒性产生机制

doi:10.1126/science.aan6160

在一项新的研究中，来自英国、意大利和西班牙的研究人员观察到与帕金森病相关的毒性蛋白聚集物如何破坏健康的神经元的细胞膜，导致它们的细胞壁出现缺陷，最终导致一系列诱导神经元死亡的事件。相关研究结果发表在2017年12月15日的Science期刊上，论文标题为“Structural basis of membrane disruption and cellular toxicity by α-synuclein oligomers”。论文通信作者为英国帝国理工学院的Alfonso De Simone博士和剑桥大学的Christopher Dobson教授。

这项研究探究了所谓的毒性寡聚物，即当单个蛋白错误折叠并聚集在一起时出现的蛋白分子聚集物。就帕金森病而言，所涉及的蛋白是α突触核蛋白（alpha synuclein）。当α突触核蛋白发挥正常功能时，它在大脑内的信号转导中发挥着重要作用。

这些蛋白聚集物的形成和扩散被认为导致这种渐进性疾病的分子机制中的一个关键组分。理解它们如何进入和破坏细胞为开发新的更加有效的药物提供了机会。但是迄今为止，研究它们如何破坏脑细胞是比较困难的，这是因为它们通常是不稳定的。在形成后不久，它们要么土崩瓦解，要么组装成更大的对单个细胞破坏较小的结构。

在这项新的研究中，这些研究人员能够让α突触核蛋白寡聚物在足够长的时间内保持稳定以便以前所未有的细节研究它们如何破坏脑细胞。他们鉴定出这种寡聚物的一种允许它附着到细胞壁上的特异性特征和一种“结构核心”，随后便取得突破性的研究结果。

在这项新的研究中，这项研究人员在实验室中利用固态核磁共振光谱技术（solid state nuclear magnetic resonance spectroscopy, SSNMR）研究了有毒性的和无毒性的α突触核蛋白样品。这种技术近期取得的进展能够让他们以前所未有的细节研究这些蛋白寡聚物。他们描述这些寡聚物的不同特征，随后研究了这些不同的特征如何影响它们与从大鼠中提取出的脑细胞之间的相互作用，以及它们与从人脑瘤中提取出的细胞之间的相互作用。特别地，这项研究的结果可能有助鉴定出能够攻击这些破坏性的α突触核蛋白寡聚物因而对它们的影响加以限制的分子。

7.Nature：从结构上揭示出mTORC1的作用机制

doi:10.1038/nature25023

多年来，科学家们一直试图利用药物靶向异常活跃的mTORC1以作为一种治疗癌症的方法。两种这样的药物已被美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗某些类型的肾癌和乳腺癌。但总的来说，mTORC1靶向药物是令人失望的。这可能是因为mTORC1是一个细胞机器中的一种庞大而又复杂的亚基。这种细胞机器是由几种相互结合在一起的蛋白亚基形成的一种更大的组装体。鉴于它存在着很多相互作用的亚基，这可能很难一击命中。

如今，在一项新的研究中，在结构生物学家Nikola Pavletich的领导下，来自美国斯隆-凯特林研究所的研究人员解析出mTORC1的三维结构。他们利用一种被称作低温电镜（cryo-EM）的技术可视化它的结构，包括它在发挥作用时的三维结构。这种超高分辨率的结构信息为设计更加有效的药物来阻断这种关键的癌症促进物（即mTORC1）奠定基础。相关研究结果于2017年12月13日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Mechanisms of mTORC1 activation by RHEB and inhibition by PRAS40”。

这种利用cryo-EM新获得的mTORC1结构展示了所有的这些组分（如mTORC1、RHEB/ PRAS40、RAPTOR）如何结合在一起，包括mTORC1酶是如何被激活的。

8.Nature：从结构上揭示TMEM16A激活机制，有望开发出新型囊性纤维化疗法

doi:10.1038/nature24652

图片来自Raimund Dutzler/UZH。

在一项新的研究中，来自瑞士苏黎世大学的研究人员利用低温电镜技术（cryo-EM）解析出氯离子通道TMEM16A的详细结构。这种蛋白是开发有效地治疗囊性纤维化（cystic fibrosis）的一种有希望的靶标。相关研究结果于2017年12月13日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Activation mechanism of the calcium-activated chloride channel TMEM16A revealed by cryo-EM”。

氯离子通道TMEM16A能够在身体的不同器官中发现到，而且在肺部分泌氯离子、平滑肌收缩和疼痛感知中发挥着关键的作用。如今，这些研究人员通过组合使用cryo-EM和电生理学技术揭示出TMEM16A的结构如何不同于属于相同蛋白家族的存在密切同源关系的爬行酶，以及它是如何被钙离子活化的。尽管TMEM16A的总体结构类似于属于相同蛋白家族的爬行酶，但是位于这种二聚体蛋白的每个亚基中的离子渗透孔区域存在着显著的差异。爬行酶含有一种膜暴露的极沟（polar furrow），这就允许脂质头部通过脂质双层进行扩散。相反之下，在相同的位置上，TMEM16A形成一种沙漏状的蛋白包围通道，在没有钙离子时，这种通道是关闭的。带正电荷的钙离子在这种通道附近的结合让该通道打开，从而允许带负电荷的氯离子穿过细胞膜。论文第一作者Cristina Paulino解释道，“这种激活机制是独特的，这是因为钙离子的结合直接改变这种离子渗透孔的结构和静电性质。”

9.Nature：科学家成功揭示TRPM4蛋白冠状样原子结构 有望开发高血压等疾病的新型疗法

doi:10.1038/nature24674

近日，来自美国文安德尔研究所（Van Andel Research Institute，VARI )的科学家通过研究首次揭示了潜在药物靶点的原子水平结构，有望帮助开发治疗中风和外伤性脑损伤等疾病的新型疗法，相关研究刊登于国际杂志Nature上。

TRP超家族中包含了8种分子，TRPM4似乎就是独一无二的特殊蛋白，这项研究首次绘制出了TRPM4蛋白在原子层面上的结构。其在原子水平下是一种冠状结构，其中有四个顶点能组成一个大的N末端结构域，这也是TRPM4蛋白的主要标志，该区域是机体细胞环境和其它分子相互作用的主要位点，TRPM4蛋白的另一端称之为C末端结构域，其是一种伞状结构，被一个“杆状结构”和四个螺旋状的“肋骨”所支撑，此前研究人员并未发现这种主要特点。

研究者利用先进的低温电子显微镜“套装”清楚观察到了TRPM4蛋白的原子水平结构，该技术能够科学家们观察到生命最小组成部分的细节性信息，最后研究者Lu认为，后期他们还将会进行更多深入的研究来阐明TRPM4蛋白在多种疾病发生过程中所扮演的关键角色，从而为开发新型疾病疗法提供潜在靶点。

10.Science：我国科学家解析出DNA修复关键组分Mec1-Ddc2的三维结构

doi:10.1126/science.aan8414

作为DNA损伤的第一个线索，一种被称作ATR激酶的蛋白激活细胞的内在修复系统。如今，在一项新的研究中，来自中国科技大学、中科院分子细胞科学卓越创新中心和南京农业大学的研究人员以前所未有的分辨率解析出这种蛋白的结构图，并开始理解它对DNA损伤作出的反应。相关研究结果发表在2017年12月1日的Science期刊上，论文标题为“ 3.9 Å structure of the yeast Mec1-Ddc2 complex, a homolog of human ATR-ATRIP”。

蔡教授和他的研究小组利用低温电镜技术解析出分辨率为3.9埃的Mec1-Ddc2复合物的结构图。这种复合物是在酵母中发现的，与人ATR蛋白及其细胞信号蛋白伴侣ATRIP存在同源关系。 ATR激酶是负责维持细胞健康的六种蛋白之一。当这种蛋白家族发现问题如DNA损伤时，它们会引发修复这种损伤所需的下游信号。

11.Science：助推光学遗传学发展！解析出紫红质通道蛋白2的三维结构

doi:10.1126/science.aan8862; doi:10.1126/science.aar2299

紫红质通道蛋白2（channelrhodopsin 2, ChR2）是一种广泛用于光遗传学技术（optogenetics）的膜蛋白。光遗传学技术是一种相对较新的技术，涉及利用光来操纵活的有机体中的神经元和肌肉细胞。类似的方法已被用来部分地逆转听力/视力丧失和控制肌肉收缩。

为了揭示出ChR2的结构，来自德国、法国、俄罗斯和捷克的研究人员使用了一种被称作X射线衍射的分析技术。这种技术仅用于分析以晶体形式存在的蛋白样品。他们在一种所谓的允许蛋白在不离开膜的情形下自由地移动的立方体脂质中间相（cubic lipid mesophase）中培养ChR2蛋白晶体。他们利用波长大约为1埃的X射线照射他们培养的ChR2蛋白晶体，通过分析X射线在这种蛋白晶体中的衍射情况，成功地解析出ChR2蛋白的结构。相关研究结果发表在2017年11月24日的Science期刊上，论文标题为“Structural insights into ion conduction by channelrhodopsin 2”。

12.Science：解析出酵母P状态剪接体的高分辨率结构

doi:10.1126/science.aar3462

图片来自UCLA。

在一项新的研究中，来自美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）和科罗拉多大学丹佛分校的研究人员解析出一种大型的被称作剪接体（spliceosome）的细胞机器的高分辨率结构。在我们理解之前并不清楚的RNA剪接过程中，这一发现填补了最后一个重大的缺口。

这些研究人员解析出的酵母P状态剪接体（spliceosome P complex）的分辨率为3.3埃的低温电镜（cryo-EM）原子结构图于2017年11月16日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Structure of the yeast spliceosomal postcatalytic P complex”。论文通信作者为科罗拉多大学丹佛分校的Rui Zhao和加州大学洛杉矶分校加州纳米系统研究所电子成像纳米机器中心主任Z. Hong Zhou教授。论文第一作者为Zhou实验室的博士后研究员Shiheng Liu和Zhao实验室的Xueni Li。

13.Nature：从结构上揭示MHC-I肽组装复合体筛选蛋白片段机制

doi:10.1038/nature24627

如今，社交媒体帮助我们跟上时事。由于我们无法同时处理大量的信息，神经网络仅提取我们需要知道的信息。我们体内的细胞以一种类似的方式运作：在抵抗寄生虫、病毒甚至癌症的过程中，一种被称作MHC-I肽组装复合体（MHC-I peptide-loading complex）的分子机器选择对免疫系统很重要的蛋白片段。

在一项新的研究中，来自德国马克斯普朗克生物物理研究所、法兰克福大学和马丁路德大学的研究人员阐明了这种蛋白复合体的结构和工作方式。相关研究结果于2017年11月6日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Structure of the human MHC-I peptide-loading complex”。

法兰克福大学生物中心的Simon Trowitzsch解释道，“为了研究这种极其脆弱的MHC-I肽组装复合体的结构，我们首先开发出一种分子诱饵。利用这种工具，我们能够从内质网中分离出这种复合体。”马克斯普朗克生物物理研究所的Arne Möller补充道，“多亏了低温电子显微镜领域取得突破性进展，我们能够直接地观察MHC-I肽组装复合体，并阐明它的结构。”

14.Science：从结构上揭示真核生物mRNA 3'端加工机制

doi:10.1126/science.aao6535

切割与多腺苷酸化因子（cleavage and polyadenylation factor, CPF）是一种由许多亚基组成的复杂的酶。它在基因表达中发挥着至关重要的作用。酵母CPF具有核酸酶、聚合酶和磷酸酶活性，每种酶活性对应一种结构域（module）。酵母CPF的聚合酶结构域分子量大约为200 kDa。

在一项新的研究中，在英国剑桥大学医学研究委员会分子生物学实验室的Lori Passmore博士的领导下，研究人员利用低温电镜技术首次解析出酵母CPF的聚合酶结构域的分辨率为3.5埃的结构。这一结构有助揭示人流感病毒如何破坏宿主细胞的基因表达。相关研究结果于2017年10月26日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Architecture of eukaryotic mRNA 3′-end processing machinery”。

15.Science：首次解析出多巴胺受体D4的高分辨率结构

doi:10.1126/science.aan5468

图片来自UNC / UCSF。

如今，在一项新的研究中，来自美国北卡罗来纳大学教堂山分校、斯坦福大学和加州大学旧金山分校的研究人员解析出一种被称作D4的特定多巴胺受体的高分辨率晶体结构，这种分辨率是迄今为止解析出的任何其他的多巴胺受体、血清素受体和肾上腺素受体结构中最高的。这一发现允许他们设计一种新的紧密地结合到D4受体上但不会结合到他们测试的其他320种受体上的化合物。相关研究结果发表在2017年10月20日的Science期刊上，论文标题为“D4 dopamine receptor high-resolution structures enable the discovery of selective agonists”。论文通信作者为北卡罗来纳大学教堂山分校的Sheng Wang、Daniel Wacker和Bryan L. Roth，以及加州大学旧金山分校的Brian K. Shoichet。

为了解析出D4受体的高分辨率结构，这些研究人员在三年多的时间里开展一系列实验让它形成结晶。他们让D4受体分子溶解于基于水的缓冲液中，随后缓慢地移除水分。随后，为了确保它们是完全静止的以便对它们进行成像，他们采用了多种实验技巧，从而在非常合适的条件下仔细地移除水分，直到它们紧紧地挤在一起形成晶体，接着利用X射线轰击形成的晶体。结果就是获得迄今为止第一张超高分辨率的结合到抗精神病药物奈莫必利（nemonapride）上的D4受体的结构图。

接着，这些研究人员利用这种新的高分辨率结构和他们开发的计算建模程序，对60万种化合物进行虚拟评估。一旦鉴定出10种候选化合物很可能是D4受体的结合物，他们就在实验室中对它们进行实验测试。

他们发现这10种化合物中的两种结合到D4受体上，但是这种结合相对较为松弛。以这两种化合物为起始点，他们经过反复实验，设计和测试了几十种新的可能更加紧密地结合到D4受体上的化合物。

最终，通过调整化学键和离子相互作用，以及添加新的化学基团，这些研究人员鉴定出一种化合物UCSF924，计算机模拟结果表明它能够非常紧密地结合到D4受体上。当在实验室对这种化合物进行测试时，他们证实相比于初始的化合物，它能够结合到D4受体上的强度增加了1000倍。

16.两篇Science从结构上揭示细胞精确地呈递抗原机制

doi:10.1126/science.aao6001; doi:10.1126/science.aao5154

-免疫系统通过检查一种分子护照来查验细胞的健康状态。有时，细胞呈递错误的分子护照，这能够导致自身免疫疾病、慢性炎症或癌症。来自德国法兰克福大学的科学家们解释了这一过程是如何发生的。

大多数细胞通过在它们的表面上呈递它们内部的选定组分（被称作抗原）来给适应性免疫系统中的T细胞提供关于它们的状况的信息。如果这些组分含有病毒组分或发生改变的细胞组分，那么受影响的细胞就会被清除。在这个过程中，抗原的选择是至关重要的。呈递错误的抗原会导致健康细胞遭受免疫系统攻击，从而导致自身免疫疾病或慢性疾病，或者患病的细胞不会被识别，从而能够让癌细胞或病毒感染的细胞逃避免疫监控。

来自法兰克福大学的Christoph Thomas博士和Robert Tampé教授如今在分子水平上解析出细胞如何将选择抗原并将它们呈递到它的表面上。他们的结构生物学研究首次证实抗原经历的这种质量控制确保产生精确而又有效的免疫反应。

17.Nature：解析出人转录因子IIH的三维结构

doi:10.1038/nature23903

在一项新的研究中，来自美国加州大学伯克利分校和劳伦斯伯克利国家实验室的研究人员利用冷冻电镜技术（cryo-EM）解析出分辨率为4.4埃或者说近原子分辨率的一种被称作人转录因子IIH（transcription factor IIH, TFIIH）的蛋白复合物的三维结构。这种蛋白复合体被用来解开DNA双螺旋从而使得在转录或修复期间，基因能够被接触到和读取。相关研究结果于2017年9月13日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“The cryo-electron microscopy structure of human transcription factor IIH”。

Nogales说，“随着有机体变得更加复杂，这些蛋白也是如此，在多种不同的水平上获得调节功能所需的额外片段。我们解析出来自人细胞的这种蛋白复合物结构的事实使得它与疾病研究更加相关。没有必要基于这种蛋白复合物在其他有机体中如何发挥作用来推断它在人体中的功能。”

18.Nature：从结构上揭示神经元同步释放化学信号

doi:10.1038/nature23484

在一项新的研究中，来自美国霍华德-休斯医学研究所（HHMI）的Axel Brunger和同事们通过可视化观察三种神经蛋白彼此间如何相互作用，揭示出它们如何协助成群的脑细胞同步释放化学信号。一种类似的相互作用可能也在细胞如何分泌胰岛素和气道粘液中发挥着作用。相关研究结果发表在2017年8月24日的Nature期刊上，论文标题为“The primed SNARE–complexin–synaptotagmin complex for neuronal exocytosis”。

科学家们已知三种蛋白参与释放神经元中的化学信号。一组被称作SNARE的蛋白为膜融合提供能量。当接触一种电信号之后，钙离子出现时，另一种被称作突触结合蛋白（synaptotagmin）的蛋白释放神经递质。第三种被称作complexin的蛋白阻止细胞自动地释放神经递质。突触结合蛋白和complexin都与SNARE蛋白相互作用，但是在此之前，科学家们不能够解释这三种蛋白如何在一起发挥作用。

在这项新的研究中，Brunger团队合成出这三种蛋白中的每种蛋白的部分片段，允许它们组装成一种复合体，并且诱导这种复合体形成晶体。他们随后利用X射线晶体衍射技术，解析出这种复合体的结构。

这种晶体结构揭示出这些蛋白相互作用的两种方式。突触结合蛋白和SNARE蛋白之间的第一种相互作用与Brunger和同事们在2015年发表在Nature期刊上的一篇论文（Nature, 2015, doi:10.1038/nature14975）中描述的完全一样。第二种意料之外的相互作用揭示出在这种复合体中的三种组分之间存在关联。

在这种三组分相互作用中，complexin蛋白的一个卷曲螺旋位于突触结合蛋白的一个螺旋附近，这种布置使得这些螺旋像螺钉的螺纹那样对齐。这些螺旋也位于SNARE蛋白的螺旋的顶端。

19.Science：首次解析出史上分辨率最高的β淀粉样蛋白纤维结构

doi:10.1126/science.aao2825

图片来自Forschungszentrum Jülich / HHU Düsseldorf / Gunnar Schröder。

在一项新的研究中，来自德国和荷兰的研究人员利用冷冻电镜技术、固态核磁共振光谱技术和X射线衍射技术，解析出有史以来分辨率最高的β淀粉样蛋白纤维（amyloid-beta fibril, Aβ蛋白纤维）结构。人体自身的Aβ蛋白纤维是与阿尔茨海默病相关联的大脑蛋白沉积物的主要组分。他们解析出的这种原子水平的三维结构揭示出这些有害堆积物生长的之前未知的方面和遗传风险因素的影响。相关研究结果于2017年9月7日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Fibril structure of amyloid-ß(1-42) by cryoelectron microscopy”。

这种结构的分辨率为4埃（即0.4纳米），与原子半径和原子键长度属于同一个数量级。与之前的研究不同的是，这种结构首次展示出Aβ蛋白的精确位置和相互作用。因此，这些缠结在一起的原纤维中的Aβ蛋白分子并未不是处于相同的水平，而是像拉链那样，相隔半个间隔交错排列。再者，这种结构首次揭示出很多个Aβ蛋白分子中的所有42个氨基酸残基的位置和构象。

20.Science：重大突破！从结构上揭示出古生菌DNA折叠过程

doi:10.1126/science.aaj1849

在棕榈树、人类和一些单细胞微生物的细胞中，DNA以同样的方式发生弯曲。如今，在被称作古生菌（Archaea）的微生物中，通过研究结合到DNA上的组蛋白的三维结构，来自美国科罗拉多大学博尔德分校、科罗拉多州立大学和俄亥俄州立大学的研究人员发现了更加复杂的有机体存在着与古生菌非常类似的DNA折叠。相关研究结果发表在2017年8月11日的Science期刊上，论文标题为“Structure of histone-based chromatin in Archaea”。

Luger和她的同事们想要制造出甲烷嗜热菌（Methanothermus fervidus）的组蛋白-DNA复合体的晶体，这样他们才能够利用X射线照射这种晶体。这种被称作X射线晶体分析的技术会产生关于每个氨基酸和核苷酸在这种晶体中的位置的准确信息。但是培养这种晶体是比较困难的（组蛋白能够结合到任何一段给定的DNA上，这就使得难以构建出一致性的组蛋白-DNA结构），而且理解他们获得的数据也并非易事。

但是Luger和她的同事们坚持不懈。这些研究人员揭示出尽管使用单种组蛋白（而不是真核生物中的四种组蛋白），这种古生菌以一种非常相似的方式折叠DNA，从而产生在真核生物核小体中发现的相同类型的折叠。

但是也存在差异：这种古生菌DNA并不是在一条DNA链上形成念珠状结构，而是形成长长的超螺旋结构，即已经弯曲的DNA链再经折叠形成的较大的弯曲结构。

21.Nature：首次解析出AMPA亚型谷氨酸受体发挥作用时的三维结构

doi:10.1038/nature23479

图片来自Sobolevsky lab/Columbia University Medical Center。

在一项新的研究中，来自美国哥伦比亚大学的研究人员首次捕获到AMPA亚型谷氨酸受体（AMPA-subtype glutamate receptor, 以下简称AMPA受体）在发挥作用时的三维结构图。这种调节着大脑中的大多数电信号的受体参与几种重要的大脑活动，包括记忆和学习。相关研究结果于2017年7月24日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Channel opening and gating mechanism in AMPA-subtype glutamate receptors”。

为了将AMPA受体在活性状态下冻存，这些研究人员将它与蛋白stargazin（一种促进这种离子通道打开的调节蛋白）融合在一起。他们捕捉到的这些结构图表明当谷氨酸等信号分子存在时，AMPA受体的入口像相机的光圈那样打开，从而露出它的孔。为了引导离子通过，这种受体拓宽它的通道直径，而且一种特殊的通道孔衬边（pore lining）将这些离子领进细胞。

为了研究AMPA受体，Sobolevksy团队采用了冷冻电子显微技术，该技术先捕获一个分子的一系列二维图片，然后将它们组合成三维结构图。这种技术是由论文共同作者、哥伦比亚大学医学中心生物化学与分子生物物理学教授、生物科学教授Joachim Frank博士开创的。

22.Nature：揭示核糖体通过结构上的精确优化制造自我机制

doi:10.1038/nature22998

在一项新的研究中，来自美国哈佛医学院和瑞典乌普萨拉大学的研究人员利用数学方法证实核糖体在结构上的精确优化尽可能快地产生更多的核糖体，以便促进细胞高效地生长和分裂。核糖体是细胞的蛋白制造工厂。相关研究结果于2017年7月19日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Ribosomes are optimized for autocatalytic production”。

这项研究的理论预测准确地反映了观察到的核糖体大尺寸特征（large-scale feature），并且为一种出色的分子机器进化提供新的视角。

论文通信作者、哈佛医学院系统生物学教授Johan Paulsson说，“核糖体是所有生命中最为重要的分子复合体之一，而且几十年来，它已在不同的学科中得到研究。我们吃惊地观察到我们似乎能够解释它的更加细致的细节，但是核糖体具有的这些奇特的特征经常未被解释，或者即便能够解释，但也是以一种令人不满意的方式。”

23.Nature：首次解析出机械敏感性受体NOMPC的三维结构

doi:10.1038/nature22981

如今，在一项新的研究中，来自美国加州大学旧金山分校的研究人员非常详细地绘制一种被称作NOMPC的蛋白复合体的结构。NOMPC在果蝇、鱼和青蛙等动物中作为机械敏感性受体发挥作用。这种结构揭示出这种蛋白复合体依赖于四个微小的被称作锚蛋白重复序列区（ankyrin repeat domain）的分子弹簧（molecular spring）将它拴在细胞骨架上，并且对这种细胞骨架的移动作出反应。细胞骨架是允许细胞保持它的形状的结构纤维网络。相关研究结果发表在2017年7月6日的Nature期刊上，论文标题为“Electron cryo-microscopy structure of the mechanotransduction channel NOMPC”。

能够详细地绘制出NOMPC的结构，这要得益于一种被称作单颗粒冷冻电镜技术（Single-particle cryo-electron microscopy）的技术近期取得的技术突破。加州大学旧金山分校生物化学与生物物理学教授David Agard博士和Yifan Cheng博士在显著改进这种技术的分辨率和它对位于细胞膜中的NOMPC等蛋白进行成像的能力上作出重大贡献。利用这种技术，这些研究人员揭示出NOMPC受体是位于细胞膜中的4个相同的蛋白成束组成的，每个蛋白具有一个伸入到细胞中的分子弹簧。

24.Nature：重磅！破解阿尔茨海默病特征性的tau蛋白纤维结构

doi:10.1038/nature23002

阿尔茨海默病患者大脑的PET扫描图。

在一项新的研究中，来自英国医学研究委员会（MRC）分子生物学实验室（LMB）和美国印第安纳大学的研究人员首次揭示出导致阿尔茨海默病的两种异常纤维之一的原子结构。理解这些纤维的结构将是开发阻止它们形成的药物的关键。他们认为他们发现的这些纤维结构也可能提示着tau蛋白如何在其他的神经退行性疾病中形成不同的纤维。相关研究结果于2017年7月5日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Cryo-EM structures of tau filaments from Alzheimer’s disease”。论文通信作者为LMB研究员Michel Goedert和Sjors H. W. Scheres。

这些研究人员提取出一名伴有阿尔茨海默病而死的病人大脑中的tau纤维。他们利用冷冻电子显微技术（cryo-EM）对这些纤维进行成像。Scheres和同事们开发新的软件以便足够详细地计算出这些纤维的结构，并推导出位于它们内部的原子的排列。

25.Science：首次从结构上揭示细菌细胞器如何组装

doi:10.1126/science.aan3289

在一项新的研究中，来自美国能源部劳伦斯伯克利国家实验室和密歇根州立大学等研究机构的研究人员提供有史以来一种完整的被称作细菌微区室（bacterial microcompartments, BMC）的细胞器的最为清晰的图片，从而揭示出这种细胞器的蛋白外壳（protein shell）在原子水平分辨率下的结构和组装过程。他们研究的这种细胞器的蛋白外壳来自一种生活在海洋中的粘细菌，即赭黄嗜盐囊菌（Haliangium ochraceum）。这种完整的细菌细胞器蛋白外壳的结构图有助提供用于抵抗致病菌或出于有益目的对细菌细胞器进行生物改造的重要信息。相关研究结果发表在2017年6月23日的Science期刊上，论文标题为“Assembly principles and structure of a 6.5-MDa bacterial microcompartment shell”。

论文通信作者、劳伦斯伯克利国家实验室结构生物学家Cheryl Kerfeld注意到，这些细胞器被一些细菌用来固定二氧化碳。理解这种微区室的蛋白外壳是如何组装的，以及它如何让一些化合物通过同时阻挡其他的化合物，可能有助开展改善碳固定---更宽泛的说，生物能源---的研究。这类细胞器也有助很多致病性细菌代谢正常的非致病性细菌不能够代谢的化合物，从而让它们具有一种竞争优势。